
Bilim
Akciğer kanseri KRAS ilaçlarından iki farklı yolla kaçabiliyor
Akciğer adenokarsinomlarının yaklaşık dörtte birinde, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını sağlayan KRAS geninde mutasyon bulunuyor. Son yıllarda bu mutasyonları hedefleyen iki ilaç ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı. İlaçlar başlangıçta işe yarayabilse de tümörler çoğunlukla zamanla direnç kazanıyor. MIT araştırmacılarının yeni çalışması, kanser hücrelerinin bu ilaçlardan kaçmak için bilinen yola ek olarak farklı bir mekanizma kullanabileceğini gösteriyor: Tümörler bir akciğer kanseri türünden diğerine dönüşebiliyor. KRAS inhibitörleri, KRAS-G12C adı verilen mutasyonu hedefliyor. Bu tedaviler, tümörleri başka ilaçlara yanıt vermemiş hastalarda kullanılıyor; bu hastaların kanseri genellikle akciğer dışına da yayılmış oluyor. İlaçlar tedavi gören hastaların yaklaşık yüzde 35’inde etkili. Ancak tümörler sonunda çoğu kez KRAS geninin ek kopyalarını üreterek ya da KRAS’ın normalde harekete geçirdiği MAP kinaz sinyal yolunu başka biçimde etkinleştirerek yeniden büyümeye başlıyor. Bu yol hücre çoğalmasını destekliyor. Önceki çalışmalarda direnç genellikle KRAS etkinliğinin yeniden başlamasıyla açıklanmıştı: İlaçların KRAS’a bağlanmasını önleyen mutasyonlar ortaya çıkabiliyor ya da hücreler daha fazla KRAS üreterek ilacın etkisini aşabiliyor. Dana-Farber Kanser Enstitüsü araştırmacılarının 2021’de, KRAS-G12C inhibitörü almış küçük hücreli dışı akciğer kanserli 17 hastanın tümörlerini inceleyen çalışması, hastaların çoğunda ikincil direnç mutasyonları bulmuştu. Ancak iki hastada tümörler adenokarsinomdan skuamöz hücreli karsinoma dönüşmüş ve belirgin bir direnç mutasyonu taşımamıştı. Her iki tümör türü de küçük hücreli dışı akciğer kanseri sınıfında. Akciğer kanserlerinin en yaygın türü olan adenokarsinomlar çoğunlukla akciğerleri döşeyen ve sürfaktan üreten hücrelerden kaynaklanırken, skuamöz hücreli karsinomlar merkezi hava yollarının iç yüzeyini kaplayan hücrelerden gelişiyor. Bu iki kanser türü farklı genetik özellikler taşıyor ve farklı hücrelerden doğdukları düşünülüyor. KRAS mutasyonları adenokarsinomlarda, skuamöz hücreli karsinomlara kıyasla çok daha sık görülüyor. MIT ekibi, bu dönüşümü modellemek için KRAS-G12C mutasyonunu taşıyan bir fare akciğer kanseri modeli geliştirdi. KRAS inhibitörüyle tedavinin ardından, akciğer dokusundaki hücre kimliğinin korunmasına yardımcı olan Nkx2-1 genini kaybeden tümörler adenokarsinomdan skuamöz hücreli karsinoma geçiş yapabildi. Skuamöz hücreli karsinomlarda sıklıkla aşırı etkin olan DeltaNp63 adlı bir transkripsiyon faktörünü devreye sokmak da dönüşümü kolaylaştırdı. SOX2 adlı başka bir transkripsiyon faktörü de geçişe katkıda bulundu; ancak tek başına dönüşümü başlatamadı. Bu değişimi geçiren tümörlerde, adenokarsinomlarda KRAS etkinliğini artırarak dirence yol açan tipik mutasyonlar görülmedi. Bunun yerine KRAS sinyalinin kapandığı gözlendi. Araştırmacılar, hücrelerin büyümeyi sürdürmek için başka bir sinyal yolunu devreye sokabileceğini düşünüyor. Çalışmanın başyazarlarından MIT lisansüstü öğrencisi Carrie Rodriguez’e göre, dirençli skuamöz tümörler KRAS sinyalini kapattıkları ya da önemli ölçüde azalttıkları için KRAS inhibitörlerine yanıt vermiyor. Ekip şimdi tümör hücreleri skuamöz duruma geçerken neler olduğunu ve bu sırada hangi zayıflıkların ortaya çıktığını araştırıyor. Amaç, yeni ilaçlarla hedeflenebilecek noktalar bulmak ve direnci önlemenin yollarını belirlemek. Çalışmanın bir diğer başyazarı Nicolas Mathey-Andrews, bu dönüşümün henüz yeterince anlaşılmadığını, ancak araştırmacıların süreci modelleyebilmiş olmasının önemli olduğunu belirtiyor. Bu modeller, doku dönüşümünün hangi koşullarda gerçekleştiğini ve gelecekte tedaviye dönüştürülebilecek hedefleri araştırmak için kullanılacak.
MIT News · 3 dk okuma








